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yobo体育全站app下载ios第一附属医院杨建军教授团队揭示了谷氨酸受体突变损害认知的新机制

发布时间:2022年07月16日 信息来源:一附院

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近日,yobo体育全站app下载ios第一附属医院杨建军教授带领的认知神经科学研究团队和南京大学石云教授团队、南京市妇幼保健医院许争峰主任团队合作的研究成果,以题为“Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory”的论文在精神病学领域顶级期刊《分子精神病学》(Molecular Psychiatry,Nature 子刊)在线发表。yobo体育全站app下载ios第一附属医院麻醉与围术期医学部杨建军教授为共同通讯作者,yobo体育全站app下载ios第一附属医院为通讯单位。

脑内神经信号在神经元之间的交换依赖于谷氨酸及其受体。突触前神经元释放的信号分子谷氨酸结合并激活突触后膜的NMDA型谷氨酸受体,引起神经突触的强度变化,这种细胞反应称为突触可塑性。在脑内,NMDA受体2型亚单位主要分为GluN2A和GluN2B两种类型,在通道动力学上有所不同。该课题组在一个智力发育迟缓的儿童发现了GluN2A的一个罕见突变(K879R),即879位点的赖氨酸(K)突变成了精氨酸(R),该突变不改变GluN2A受体的通道性质,但是破坏了KKK879-881的赖氨酸三联体介导的内质网滞留信号,促进GluN2A受体的上膜运输。

为进一步证实该突变是否以及如何导致认知障碍,课题组制作了GluN2A_K879R的突变敲入小鼠的基因组,模拟病人的基因突变。实验发现突变小鼠的学习与记忆能力下降,伴GluN2A在神经元细胞膜和突触上的表达和功能增强,而GluN2B表达互补性减弱,导致突触可塑性的损害。然而,GluN2A受体突触表达增强,LTP反而减弱,这个现象和过去药理学研究发现GluN2A抑制剂损伤LTP相悖;作者推测,突触上的GluN2B受体减弱是LTP和LTD损害的关键因素,是该病患智力发育迟缓的内在原因。

该研究揭示了谷氨酸受体突变损害认知的新机制,对GluN2A和GluN2B受体在突触可塑性中的作用提出了新的见解。

该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重大专项项目等基金支持。

全文链接:https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7

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